RIPK1與RIPK3被發(fā)現(xiàn)是參與細胞壞死性凋亡的關(guān)鍵成員，在caspase家族活性被抑制的情況下，RIPK1激活后能夠與下游的RIPK3結(jié)合形成壞死小體，幫助RIPK3激活（磷酸化）。磷酸化后的RIPK3再次將MLKL磷酸化，磷酸化后的MLKL能夠在細胞膜內(nèi)側(cè)自聚合形成寡聚體，zui終導(dǎo)致細胞壞死性凋亡的發(fā)生。

在癌癥發(fā)生過程中，癌細胞的壞死也受到RIPK1-RIPK3-MLKL的調(diào)控。在癌細胞中cIAP蛋白能夠抑制細胞凋亡與細胞壞死。另外，以往實驗表明，癌細胞中caspase 8 的抑制能夠誘發(fā)外源性細胞凋亡配體（TNF-a，F(xiàn)asL等）引導(dǎo)的細胞壞死。然而細胞壞死這一機制在癌癥發(fā)生中的作用目前仍不清楚。

在惡性腫瘤的治療中，癌細胞對凋亡及壞死性刺激的耐受性突變往往對治療帶來不利的影響。黑色素瘤作為一大惡性腫瘤，其診斷方法目前還十分欠缺。目前的臨床實踐展現(xiàn)了多種不同的黑色素瘤的治療方法。*-*蛋白酶B-RAF是黑色素瘤細胞的基因組中一類突變的原癌基因，針對其兩類常見突變V600E，V-600K，研發(fā)的抑制類藥物（比如Dabrafenib， Vemurafenib）能夠有效抑制Ras/Raf信號通路，然而這一方法在臨床試驗中效果并不佳。由于BRAF抑制劑同時間接調(diào)控了細胞壞死性凋亡的信號，因此，M Leverkus等人希望了解壞死性凋亡現(xiàn)象對于癌癥研究的意義。

首先，作者研究了IAP蛋白對于癌細胞抵抗致死性刺激的影響。他們利用IAP抑制劑處理不同類型的癌細胞，隨后進行了CD95L（FasL）凋亡刺激或者CD95L&Z-VAD壞死性刺激。實驗結(jié)果顯示，在經(jīng)過IAP抑制劑的處理后，細胞對于凋亡刺激變得更加敏感（活細胞數(shù)明顯減少），然而對壞死性刺激的影響并不明顯。鑒于黑色素瘤細胞中高量表達IAP蛋白，因此作者認為這是黑色素瘤細胞天然對壞死性刺激具有較大耐受性的原因。

之后，作者比較了黑色素瘤細胞與其它類型的細胞中參與細胞壞死信號的蛋白的表達程度。實驗顯示，相比于對照細胞系，黑色素瘤細胞系中幾乎沒有RIPK3的表達，其MLKL的表達量也大幅減少。這一結(jié)果說明黑色素瘤細胞耐受壞死性刺激的原因可能是其參與細胞壞死通路的蛋白的缺失。為了驗證這一猜測，作者將RIPK3人工轉(zhuǎn)移至黑色素瘤細胞中，并加以刺激，觀察細胞壞死的效果。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)入野生的RIPK3的黑色素瘤細胞在接受刺激后表現(xiàn)出了較強的細胞壞死的特征，然而轉(zhuǎn)入了突變體的黑色素瘤細胞則沒有這一表型。一張結(jié)果證明的確RIPK3對于黑色素瘤細胞耐受細胞壞死性刺激具有關(guān)鍵作用。

之后，作者通過一系列生化實驗證明RIPK3的轉(zhuǎn)入能夠使得黑色素瘤細胞產(chǎn)生壞死效應(yīng)的內(nèi)在分子機制，實際與以往發(fā)現(xiàn)的機制相同。

綜上，作者通過一系列體外實驗證明黑色素瘤細胞癌化過程中RIPK3與MLKL的缺失是其產(chǎn)生抗壞死耐受表型的原因，希望這一發(fā)現(xiàn)對于黑色素瘤的治療產(chǎn)生一定影響ybG007Hu    人腺苷A2b受體(ADORA2b)ELISA試劑盒免費代測    ELISA Kit for Adenosine A2b ReHZptor (ADORA2b)     分析方法
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