實(shí)拍超級(jí)細(xì)菌入侵全過(guò)程，攻克1000倍濃度抗生素只需十天

抗生素是人類(lèi)的大救星。人類(lèi)歷*，細(xì)菌感染曾經(jīng)釀出過(guò)無(wú)數(shù)慘劇，但zui近70多年來(lái)，人類(lèi)開(kāi)發(fā)出幾千種抗生素，讓細(xì)菌感染似乎不足掛齒。21世紀(jì)的今天，癌癥才是健康的zui大威脅。

然而，人類(lèi)抗生素對(duì)細(xì)菌的優(yōu)勢(shì)卻正在逐步喪失。隨著抗生素的廣泛使用、甚至是濫用，細(xì)菌的抗藥性正在逐步增強(qiáng)。近年來(lái)，令人聞之色變的“超級(jí)細(xì)菌”（對(duì)多種抗生素具抗藥性（multidrug resistant，MDR）的病原體）更是大量出現(xiàn)。而人類(lèi)新開(kāi)發(fā)抗生素的腳步卻已停滯多年：

各時(shí)期新發(fā)現(xiàn)的抗生素類(lèi)型數(shù)量

你沒(méi)有看錯(cuò)，人類(lèi)已經(jīng)25年沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的抗生素種類(lèi)了。在與超級(jí)細(xì)菌變異的時(shí)間賽跑里，我們已經(jīng)落后。

那么，細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生速度可以有多快？

近日，《科學(xué)》雜志上刊登了一篇論文。來(lái)自哈佛大學(xué)和以色列理工學(xué)院Roy Kishony實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種全新的裝置，模擬細(xì)菌在較大空間尺度、不同抗生素濃度環(huán)境下的生存、遷移、變異情況。與濃度均一的培養(yǎng)皿相比，這種環(huán)境更加接近實(shí)際情況。而他們用縮時(shí)拍攝（Time-lapse photography）拍下的結(jié)果，觸目驚心。

實(shí)驗(yàn)裝置

實(shí)驗(yàn)裝置是一個(gè)60cm×120cm（約2英尺×4英尺）的矩形盤(pán)，內(nèi)裝有含有不同抗生素濃度的瓊脂。在zui外層，抗生素濃度為0，次外層為細(xì)菌不能生長(zhǎng)的zui低濃度（1xzui小抑菌濃度），由外向內(nèi)依次指數(shù)遞增，直到中心為1000倍zui小抑菌濃度。

抗生素濃度分布

在黑色瓊脂的背景下，大腸桿菌呈現(xiàn)出白色。沒(méi)有抗藥性的大腸桿菌將從zui外層開(kāi)始生長(zhǎng)，通過(guò)不斷地變異逐漸向中心遷移。

起初，次外層就已經(jīng)是細(xì)菌的地獄，一旦接觸就會(huì)立即死亡，而中心的1000倍濃度簡(jiǎn)直就是超級(jí)態(tài)煉獄。

科學(xué)家們想要觀察的，正是在實(shí)驗(yàn)環(huán)境下，細(xì)菌需要多久可以進(jìn)化出超級(jí)態(tài)的耐藥性。

畢竟，人類(lèi)新抗生素藥物研發(fā)周期需要至少10年之久。

而細(xì)菌給出的答案是：不到兩周。

實(shí)驗(yàn)全過(guò)程如下：

實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，大腸桿菌從不含抗生素的zui外層開(kāi)始生長(zhǎng)，生長(zhǎng)到與次外層的邊界便會(huì)停止。

細(xì)菌開(kāi)始生長(zhǎng)

然而，約兩天時(shí)間后，處于邊界的一小部分大腸桿菌開(kāi)始變異（注意箭頭），產(chǎn)生了zui初的抗藥性。之后，變異在多處出現(xiàn)，1xzui小抑菌濃度區(qū)域淪陷，抗藥性get。

zui早的變異出現(xiàn)

此時(shí)，具有初步抗藥性的大腸桿菌依然被阻擋在10x濃度抗生素區(qū)域內(nèi)。然而，在之前變異基礎(chǔ)上，很快就有新的變異攻克了這一區(qū)域。與此同時(shí)，一些其它的變異看似已經(jīng)落后了。

更多變異出現(xiàn)，細(xì)菌攻克10倍濃度區(qū)域

細(xì)菌們通過(guò)逐層遷移，逐漸進(jìn)入了除1000倍zui小抑菌濃度區(qū)域以外的所有區(qū)域。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始約11天后，*種可以抵抗1000x抗生素的變異產(chǎn)生。很快，全部區(qū)域均告攻克：細(xì)菌，勝！

攻克1000x抗生素濃度區(qū)域

在這個(gè)細(xì)菌進(jìn)化的模擬實(shí)驗(yàn)里，通過(guò)不停的變異，大腸桿菌抗藥性也逐漸累積，并越來(lái)越強(qiáng)悍。研究人員將實(shí)驗(yàn)中大腸桿菌獲得1000倍抗藥性的過(guò)程中總共182個(gè)變異點(diǎn)進(jìn)行了分析，找出了變異細(xì)菌的圖譜，并用不同顏色標(biāo)記了變異時(shí)的抗生素濃度。

變異圖譜。變異時(shí)抗生素濃度由藍(lán)到紅指數(shù)遞增。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在變異發(fā)生、細(xì)菌試圖適應(yīng)新環(huán)境時(shí)，生長(zhǎng)速度會(huì)變慢。但是一旦擁有了對(duì)該濃度的*抗藥性，就又會(huì)恢復(fù)zui快生長(zhǎng)速度，迅速在該濃度環(huán)境下擴(kuò)散。

有意思的是，他們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌非常“聰明”：“笑到zui后”的強(qiáng)變異并不是一開(kāi)始進(jìn)展zui快的。它們悄悄躲在遷移迅速卻較弱的變異身后，待“”英勇地變成“先烈”，再脫穎而出。“我們的發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，進(jìn)化并不總是由zui強(qiáng)的變異的，”該論文*作者M(jìn)ichael Baym說(shuō)。

這并不是對(duì)細(xì)菌在真實(shí)環(huán)境下產(chǎn)生抗藥性的全真模擬，但*地展示了這一過(guò)程究竟能有多快：10天左右的時(shí)間里，大腸桿菌便產(chǎn)生了對(duì)抗1000倍于原始致死量的抗藥性。更換了另一種抗生素后，這個(gè)數(shù)字更是變成了驚人的10萬(wàn)倍。